创伤性脑损伤（TBI）不仅是全球公共卫生的重大负担，更是痴呆症的重要环境风险因素。然而，原发性机械损伤如何引发神经退行性变、增加痴呆风险，一直是科学界亟待破解的谜题。今天为大家分享一项发表在《Biomedicines》的研究《Mechanical   Stretching-Induced Traumatic Brain Injury Is Mediated by the Formation of   GSK-3β-Tau Complex to Impair Insulin Signaling Transduction》，研究者以 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞为模型，揭开了机械拉伸诱导 TBI 的关键分子机制，为 TBI 相关痴呆的预防与治疗提供了全新思路。

在培养皿中复现“脑损伤现场”

细胞模型：选用保留多巴胺特性的 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞(图1 A)，接种于可伸缩的 PDMS 膜上，模拟神经元在体内的力学环境。

机械刺激：采用25% 、伸长率1Hz 频率的周期性拉伸（持续 6 小时和 24 小时），相当于模拟中重度 TBI 后的持续性机械应力。

                                                     图1机械损伤通过拉伸诱发神经元损伤。

核心发现：

1. 线粒体与 DNA 的双重打击

6小时拉伸后，线粒体膜电位显着降低，绿色/红色荧光比值升高（图1 B），提示线粒体去极化，能量代谢紊乱。24小时拉伸后，8-OHdG 水平显着升高（图1 C），DNA氧化损伤加剧；与对照相比，多巴胺水平显着降低（图1D）。

2. 神经保护机制瓦解与毒性蛋白积累

周期性拉伸降低了 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞中的 BDNF 水平并增加了淀粉样蛋白-β/p-Tau（图 2A-C）。BDNF的降低表明神经元被压力调用，其中 BDNF 充当神经保护因子。此外，它的降低伴随着聚集的 p-Tau 的增加，这是神经元损伤的迹象（图 2D）。

                           图2 通过神经母细胞瘤细胞的机械拉伸成功建立神经元损伤模型。

3. 胰岛素信号通路 “罢工”

蛋白质印记显示，6 小时拉伸后 p-GSK-3β和 p-Tau蛋白水平显着升高，GSK-3β 激酶活性被异常激活（图3 A）。而p-AKT 和 p-ERK 蛋白表达显着降低（图3 B），提示胰岛素/ IGF 信号通路核心分子失活，神经元生存与修复信号受阻。

4. 靶向干预：GSK-3β 抑制剂逆转损伤

TWS119的保护作用：使用GSK-3β抑制剂TWS119处理后，p-Tau 和Amyloid-β水平降低，BDNF表达回升，神经元损伤明显改善（图4A-C）。

         图4 P-GSK3β降低神经元损伤模型中的BDNF   水平并上调淀粉样蛋白β/p-Tau   的表达

从实验室走向临床

当机械力以   25% 的伸长率反复“撕扯”神经元时，GSK-3β与p-Tau   蛋白的异常结合如同打开了潘多拉魔盒。破解这一分子机制，或许正是阻止   TBI 患者滑向痴呆深渊的关键钥匙。